患者は、急性骨髄性白血病の終末期で在宅治療中であり、発熱性好中球減少症（FN：Febrileneutropenia）に近い状態であった。在宅クリニックから、咳症状のためDXMが処方され（処方1）、その4日後にLZDが処方された（処方2）。
薬剤師Aは、LZDとDXMの添付文書を確認し、両薬剤は併用禁忌の関係ではないが、①LZDが非選択的、可逆的MAO阻害作用を有していること、②DXMが選択的MAO-B阻害剤と併用注意であることを確認し、相互作用が起こる可能性があると考えたが、併用した場合にどの程度の影響が起こり得るのかまでの判断はできなかった。添付文書で併用禁忌や併用注意とされていないため、医師への疑義照会を行う必要はないと判断し、疑義照会は行わなかった。
在宅訪問時、患者本人および家族（姉）に「LZD服用中はDXMを服用しないように」と服薬指導した。薬袋、医薬品情報提供書にも同様の内容を記載し、患者本人および家族（姉）はきちんと理解できている様子であったので、DXMの回収等は行わなかった。
その2日後に、定時薬を含む＜処方3＞を受け付けた。当日中に、薬剤師Bが在宅訪問したところ、患者の容態は急変しており、意識はあるが、大変苦しそうで、発熱があり、点滴（ゾシン配合点滴静注用バッグ4.5＜タゾバクタム・ピペラシリン＞、ファンガード点滴用150mg＜ミカファンギン＞＋生食100mL）を受けていた。
在宅医もちょうど往診中であったので、状況を聴取したところ、在宅医は前日も患者宅に往診していた。

医師：「患者は、一昨日の夕方から熱発しており、最高39.6℃まで上昇した。昨日の訪問時、患者は『身の置き所がない様子』であった。ザイボックスは中止し、ファンガード点滴用を開始した。患者は、ザイボックスとメジコンの併用がいけないことを認識していたようであるが、咳嗽が頻発し、症状がとてもつらかったため、メジコンも内服してしまった様子であった。高熱が出ている状況の中、ザイボックスとメジコンを内服してしまったため、セロトニン症候群が惹起されたものと考えられる。薬剤中止後に症状が復調しているので、矛盾はないものと考えている」

状況から判断すると、一昨日の夜と昨日の朝の2回LZDとDXMを併用したようであった。
LZDとDXMは中止となり、咳の症状に対してはカフコデN配合錠が新たに処方された（処方3）。薬剤師Bは、同じ事が起きる可能性を防止するために、LZDとDXMを回収した。

患者は、免疫力の低下および体力の低下が認められている状態において、LZDとDXMを併用したことを契機に『身の置き所のない感じ』といった不安症状や、40℃近い発熱が起こった。これらは、FNの臨床症状とも類似するが、LZD服用開始後に発熱の増悪が認められている点、中止後24時間以内に症状が消失している点、不安症状を伴っている点などから、医師はセロトニン症候群と判断したと思われる。
＜処方2＞の在宅訪問を行った薬剤師Aは、DXMが『選択的MAO-B阻害剤投与中の患者に併用注意であること』および、LZDが『非選択的、可逆的MAO阻害作用を有すること』を添付文書で確認し、両薬剤を併用した場合、セロトニン症候群の徴候および症状が現れるおそれがあることを理解していたが、在宅訪問時に、当該患者に対して適切な服薬指導ができていなかった。
薬剤師Aは「飲み合わせが悪いので……」という説明だけで、両薬剤を併用した場合にセロトニン症候群が起こる可能性についての説明や、セロトニン症候群が具体的にどのような症状であるのかの説明を行わなかった。併用しないようにとの口頭での指導だけで済ませ、薬剤の回収を行わなかった。
また、併用禁忌でなくても、医師へ疑義照会もしくは情報提供を行うべきであったかもしれない。ただし、症例報告など信用できる相互作用情報がほとんど得られなかったため、医師への疑義照会が難しかった。
在宅訪問時、当該患者や家族（姉および兄）からは、DXMを見て、「自分たちもこれまで服用したことがある薬だ」「咳によく処方される薬だ」という発言があり、咳の症状が悪化した当該患者は軽い気持ちで服用してしまったのでないかと考えられる。

LZDとDXMが併用となった場合は、医師や患者家族にセロトニン症候群のリスクについて、きちんと説明を行った上で、併用を回避する必要がある。
セロトニン症候群の初期症状について、具体的な説明（不安、混乱する、いらいらする、興奮する、動き回る、発汗、発熱、下痢など）を行う。
DXMは、選択的MAO-B阻害剤（セレギリン、ラサギリン、サフィナミド）、セロトニン作用薬（SSRI等）、CYP2D6を阻害する薬剤（キニジン、アミオダロン、テルビナフィン等）と併用注意であり、併用薬のチェックを徹底する。
DXMは広く用いられる薬剤であり、残薬等があることを聴取した場合には、お薬手帳を活用して併用注意の薬剤があること注意喚起する。具体的な商品名等を挙げて、お薬手帳に「〇〇とは一緒に服用しないように！」と記載するような取り組みが重要である。

1.セロトニン症候群について（参考文献1）
三環系抗うつ薬やセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などのセロトニン作動性の強い薬物を服用中に出現する副作用である。発生頻度は1%未満とされているが、症状の進展が早く、重症例では死に至る可能性もあることから、重篤な副作用として位置づけられている。
臨床症状は多彩で、大きくは神経・筋症状(腱反射亢進、ミオクローヌス、筋強剛など)、自律神経症状(発熱、頻脈、発汗、振戦、下痢、皮膚の紅潮)、精神症状の変化(不安、焦燥、錯乱、軽躁)である。服薬開始数時間以内に現れることが多く、服薬を中止すれば、通常は24時間以内に症状は消失する。薬の開始時や服用量の増量時に、急に精神的に落ち着かなくなったり、体が震えてきたり、汗が出てきて脈が速くなるなどの症状が見られた場合は、副作用を疑うことが必要である。

2.セロトニン症候群を起こす代表的な医薬品（参考文献1）
セロトニン神経系への機能亢進作用を有する薬剤はすべて原因薬剤となる。
・SSRI
・三環系抗うつ薬
・MAO阻害薬とSSRIや三環系抗うつ薬との併用（重篤な結果になる例が多い）
・炭酸リチウム（セロトニン機能を増強させる）
・タンドスピロン（5-HT1A受容体作動薬）
・頻度は少ないが、ペチジン、ペンタゾシン、トラマドールなどの鎮痛薬や、鎮咳剤であるDXMなどと抗うつ薬の併用
・サプリメントとして使用されるセント・ジョーンズ・ワート（セロトニン活性を亢進）と抗うつ薬の併用
・MRSA感染症に使用されるLZDとSSRIとの併用

[参考文献]
1)重篤副作用疾患別対応マニュアルセロトニン症候群、平成22年3月（令和3年4月改定）、厚生労働省、 https://www.pmda.go.jp/files/000240114.pdf

＊本稿では、全国各地において収集したヒヤリ・ハット・ホット事例について、要因を明確化し、詳細に解析した結果を紹介します。事例の素材を提供していただいた全国の薬剤師の皆様に感謝申し上げます。